Enzym entwickelt, welches Reaktionen neu Natur

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Quelle: © Arnold Gruppe/California Institute of Technology

Das Caltech-team hofft, dass Ihre Arbeit führen wird, um umweltfreundlichere Möglichkeiten der Funktionalisierung von C–H Bindungen

Gerichtete evolution wurde verwendet, um zu erstellen ein Enzym, das fähig ist, bilden Kohlenstoff–Kohlenstoff-Bindung in einer Weise, die keine natürlichen Enzym kann. Das team umfasst directed evolution Pionier und 2018 Chemie-Nobelpreisträger Frances Arnold, hofft, dass diese Strategie kann verwendet werden, um selektiv funktionalisieren C–H Bindungen in eine umweltfreundliche Art und Weise ohne die Notwendigkeit für Edelmetalle.

C–H-Aktivierung gilt als eine der wichtigsten Strategien in der molekularen Synthese, wie Sie es freischalten können eine Vielzahl von organischen Molekülen, um Medikamente und neue Materialien. Jedoch, selektiven Funktionalisierung von C–H Bindungen ist eine komplizierte Herausforderung, ist in der Regel durchgeführt mit Edelmetall-Katalysatoren unter harten Bedingungen in organischen Lösungsmitteln.

Nun, eine Gruppe von UNS Chemikern verwendet hat, gerichtete evolution von Enzymen zum erstellen eines mutierten Cytochrom-P450-Enzym der Lage, den Bau von C–C Bindungen von sp3-C–H-Bindungen sowohl mit hoher Aktivität und Selektivität.1 Die Strategie dieser Enzyme wurden gerichtet, carbene C–H-insertion, ist völlig unbekannt in der Biologie. Diese mutierten Enzyme, durch die Ehe der Biologie und der chemischen intuition, bringen grüner C–H-Funktionalisierung, einen Schritt näher.

‘Es hat wunderbar kreative Arbeit in kleinen Molekül-Katalyse, legte die Fähigkeiten, mit Metallen zu tun haben, diese Chemie, aber es gibt eine Reihe von Fragen, die in der Selektivität und Reaktivität, wir hatten gehofft, ein Enzym behandelt werden könnten”, sagt Arnold.

Um künstlich entwickeln ein Enzym, einen Ausgangspunkt benötigt wird. Das team zunächst gesiebt 78 Enzym-Varianten wie Cytochrom P450, Cytochrom cs und globin-Homologe, von denen zwei zeigte eine vielversprechende Aktivität.

‘Wir haben uns zunächst, gezielt Enzyme mit Häm-Cofaktoren, denn wir waren uns bewusst, dass dieses Eisen-haltigen Cofaktor leisten konnten, einige nicht-Natürliche Chemie”, erklärt Erstautor Ruijie Zhang am Caltech. “Wir wählten C–H-Funktionalisierung als Modell-Reaktion, denn es ist unerforschtes Gebiet.’

Natural product synthesis

Durch die Anwendung mehrerer Runden der gerichteten evolution die resultierenden mutierten Varianten waren in der Lage zu funktionalisieren unterschiedlichsten Untergründen mit benzylischen, allylischen oder α-amino-C–H-Anleihen mit ausgezeichneter Selektivität und hohe turnover-zahlen. Die am meisten entwickelte Mutanten waren in der Lage zu synthetisieren mehrere Natürliche Produkte wie lyngbic Säure, die durch marine Bakterien.

Diese enzymatische Ansatz bietet ein umweltfreundlicher und billiger Prozess im Vergleich mit der Verwendung von herkömmlichen rhodium-basierten Katalysatoren. Darüber hinaus kann es einem den Zugang zu ergänzungsprodukten, da die diazo verbindungen verwendet werden, als carbene Quelle basieren auf einem anderen fragment verglichen mit rhodium-Chemie. Diese bietet eine ganze Reihe neuer carbene-Fragmente, die Hinzugefügt werden können, um Moleküle und eröffnet damit neue Möglichkeiten für die organische Synthese.

Thomas Ward von der Universität Basel in der Schweiz, sagt, dass ” der eindrucksvollste Teil dieses Papiers ist, dass haemoproteins mit Ihrer Muttersprache Eisen–Häm-kofaktoren können Sie katalysieren Reaktionen, die man in der Regel durchführen, mit Edelmetall-Katalysatoren. Professor [John] Hartwig [an der University of California, Berkeley] veröffentlichten im Jahr 2016 zwei ausgezeichnete papers2,3 wobei er ersetzt das Eisen-ion in einer haemoprotein durch eine iridium-Ionen, so dass seine Gruppe neues zu erreichen-zur-Natur-C–H-Funktionalisierung Reaktionen. Frances Arnold in Ihrer jüngsten Veröffentlichung gezeigt, dass die gleiche Chemie erreicht werden kann, mit der einheimischen Eisen-ion.’

Arnold sagt, dass ein Treiber dieses Projektes war es, industrielle Anwendungen. Anstatt sich auf die Edelmetalle, deren Bergbau verursacht enorme Umweltschäden, sauber und grün biokatalytische Systeme würde eine viel nachhaltigere Weise zu produzieren, neue Moleküle. “Angesichts der fülle von Häm-Proteinen in der Natur, könnte man sich vorstellen, dass eine Vielzahl von unterschiedlichen potentiellen Katalysatoren entdeckt werden könnte durch erweiterte Bioinformatik und Modellierung-tools”, sagt Anca Pordea von der Universität Nottingham, der nicht an dieser Studie beteiligt. ‘Genetic engineering wird sich dann erlauben, Ihre Entwicklung zu erweitern den Umfang der carbene einlegen Richtung, zum Beispiel, die Verwendung von α-funktionalisierte carbene, also konkurrierend mit edlen Metall-basierende kleine Molekül-Katalysatoren.’

Referenzen

1 F-H Arnold et al, Natur, 2019, 565, 67 (DOI: s41586-018-0808-5)

2 J. F. Hartwig et al, Natur, 2016, 534, 534 (DOI: 10.1038/nature17968)

3 J F Hartwig et al, Science, 2016, 354, 102 (DOI: 10.1126/science.aah4427)