Att styra gruppen ‘dans’ pryder heterocykler

0
23

Källa: © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Den 7-azaindole motiv kan hittas i naturliga och bioaktiva molekyler och läkemedel med åtgärder har – och azole-ring functionalisation gör det av intresse att medicinska kemister

En styrande grupp som enkelt flyttas från den ena till den andra ringen i bicykliska heteroaromatics kan förkorta långa reaktion sekvenser – en välsignelse för drug discovery och arbete som redan uppmärksammats av medicinska kemister.1

Leda grupper är tillfälligt ansluten till en molekyl för att styra ett reagens – ofta en metall – till en viss reaktion webbplats. Kemister använder ofta denna strategi för att fästa metaller till aromater, att kolatomen angränsande en styrande grupp. När det väl är fäst, metallen kan ersättas med en av många funktionella grupper. Men detta synsätt brukar innebär att många åtgärder, inklusive att installera och ta bort styra gruppen, vilket gör det ointressant för storskaliga tillämpningar.

Kemister har nu utformat en carbamoyl styra grupp som kan vara knutna till det ena eller det andra kväveatom i 7-azaindoles, styra metallation till någon av molekylen är aromatiska ringar. Viktigare är att det i gruppen kan röra sig mellan dessa kväveatomer på efterfrågan utan kemister med att koppla från och återanslut den. “Tre olika företag som har frågat mig om detta ovanliga reaktivitet hittills”, säger en av studiens ledande författare, Victor Snieckus från Queen ‘ s University, Kanada.

“Detta är första gången en styrande grupp “dans” används för att azaindoles, en byggnadsställning som är ganska intressanta för de kemiska och farmaceutiska industrier, ” Snieckus förklarar. “Tack för dansen, vi kan införa substituenter i positioner som C6, vilket var ganska svårt att komma åt med traditionella metoder.’

Källa: © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Iterativ functionalisation genom DMG kontrolleras förskjutning av DMG

Även om det rör sig leda grupper har tidigare använts i mindre heterocykler,2 denna strategi breddar riktad metallation. “Du är inte längre begränsad till functionalising en position, kan du lätt återanvända den styra gruppen till en annan position och fortsätta att lägga substituenter det, säger Snieckus.

Studien är “co-leader”, Matteus Kitching från Durham University, UK, förklarar att “du behöver inte ens [nukleär magnetisk resonans-spektroskopi] för att veta var din att styra gruppen är – när det flyttar från [en av kväve till de andra], lithiated mellanliggande växlar från ljust röd till deep forest green”.

Eva Hevia, en expert i metallorganisk kemi som arbetar vid Universitetet i Bern, Schweiz, säger att “denna nya strategi är extremt eleganta och visar en utsökt kontroll av regioselectivity’. ‘Genom att testa ytterligare reaktioner, som Suzuki kopplingar, författarna visar stort löfte i och med denna nya metod till nästa nivå,’ tillägger hon.

“Så långt har författarna testade räckvidden av deras reaktion att ändra en kommersiell antipsykotiska medel, som visar att det finns vissa funktionella grupper som kan motstå de relativt hårda villkor i dansen”, förklarar Hevia. “Och kanske till och med hjälp av olika metalliska baser med zink eller magnesium, och detta begrepp skulle kunna utvidgas till andra relaterade heterocykler lager känsliga funktionella grupper, medan rörelseresultatet i rumstemperatur.’

Kitching undrar om möjligheterna att genomföra en liknande strategi i molekyler med fler heteroatomer. “Kan vi återvinna styra gruppen ännu mer, vilket gör det hoppa till en annan molekyl? Hur länge kan vi hålla på att dansa på väg?’

Referenser

1 M E Dalziel et al, Angew. Chem., Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201901724

2 R Goikhman, T L Jacques och D Sames, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3042 (DOI: 10.1021/ja8096114)

Fernando Gomollón-Bel