Groupe de direction “la danse” décore hétérocycles

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Source: © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Le 7-azaindole motif peut être trouvé dans la nature des molécules bioactives et des médicaments avec azine – et azole-anneau de fonctionnalisation faisant d’elle un intérêt pour les chimistes médicinaux

Un groupe de direction qui, sans effort, se déplace de l’un à l’autre anneau bicyclique heteroaromatics pourrait raccourcir les longues réaction séquences – une aubaine pour la découverte de médicaments et le travail qui a déjà attiré l’attention des chimistes médicinaux.1

Diriger les groupes sont provisoirement fixé à une molécule de guidage d’un réactif souvent un métal à une réaction particulière du site. Les chimistes utilisent souvent cette stratégie pour fixer les métaux pour les aromatiques, à l’atome de carbone voisin, un groupe dirigeant. Une fois fixé, le métal peut être remplacé par l’un des nombreux groupes fonctionnels. Cependant, cette approche comporte de nombreuses étapes, y compris l’installation et le retrait du groupe de direction, le rendant peu intéressant pour les applications à grande échelle.

Les chimistes ont maintenant conçu un carbamoyle groupe de direction qui peuvent être attachés à l’un ou l’autre atome d’azote 7-azaindoles, de diriger metallation soit de la molécule aromatique. Plus important encore, le groupe peut se déplacer entre ces atomes d’azote sur la demande sans que les chimistes avoir à se détacher et à remettre en place. “Trois différentes entreprises m’ont posé des questions sur ce singulier réactivité jusqu’à présent,” dit l’un des principaux auteurs de l’étude, Victor Snieckus de la Queen’s University, Canada.

“C’est la première fois qu’un groupe de direction “danse” est appliqué à azaindoles, un échafaudage qui est tout à fait intéressant pour l’industrie chimique et pharmaceutique,’ Snieckus explique. “Grâce à la danse, nous sommes en mesure d’introduire des substituants en positions comme la C6, ce qui était assez difficile d’accès par les méthodes traditionnelles.’

Source: © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Itératif de fonctionnalisation par DMG contrôlé déplacement de la DMG

Bien que le déplacement diriger les groupes a été précédemment utilisé dans les petites hétérocycles,2 cette approche élargit le champ d’application de l’dirigé metallation. “Vous n’êtes plus limité à functionalising une position, vous pouvez facilement recycler le groupe de direction à une autre position et continuer à ajouter des substituants y,” dit Snieckus.

L’étude co-leader, Matthieu Kitching de l’Université de Durham, royaume-UNI, explique que “vous n’avez même pas besoin [spectroscopie de résonance magnétique nucléaire] pour savoir où votre groupe de direction est – quand il migre à partir de [l’une de l’azote à l’autre], le lithiated intermédiaire des commutateurs du rouge vif au deep forest vert”.

Eva Hevia, un expert en chimie organométallique de travail à l’Université de Berne, en Suisse, affirme que ” cette nouvelle approche est extrêmement élégant et montre une exquise de contrôle de la régiosélectivité’. ‘En testant d’autres réactions, comme attelage Suzuki, les auteurs montrent de grandes promesses dans la prise de cette nouvelle méthodologie pour le niveau suivant,’ ajoute-t-elle.

‘Jusqu’à présent, les auteurs ont testé la portée de leur réaction à la modification d’une commerciale antipsychotique, qui prouve qu’il y a certains groupes fonctionnels qui peuvent résister à des conditions relativement difficiles conditions de la danse”, explique Hevia. “Et peut-être, à l’aide de différentes bases métalliques de zinc ou de magnésium, ce concept pourrait être étendu à d’autres hétérocycles portant sensibles groupes fonctionnels tout en opérant à température ambiante.

Kitching s’interroge sur les possibilités de mise en œuvre d’une stratégie similaire dans les molécules avec plus d’hétéroatomes. ‘Pourrait-on recycler le groupe de direction encore plus loin, le faisant passer à une autre molécule? Combien de temps peut-on garder cette danse va?’

Références

1 M E Dalziel et al, Angew. Chem., Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201901724

2 R Goikhman, T L Jacques et D Sames, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3042 (DOI: 10.1021/ja8096114)

Fernando Gomollón-Bel