Regi gruppe ‘dans’ dekorerer heterocycles

0
8

Kilde: © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

7-azaindole motiv kan bli funnet i naturlige og bioaktive molekyler og legemidler med azine – og azole-ring functionalisation gjør det av interesse for medisinsk kjemikere

En ledet gruppe som med letthet beveger seg fra den ene til den andre ringen i bicyclic heteroaromatics kan forkorte lange reaksjon sekvenser – en velsignelse for drug discovery og arbeidet som allerede tiltrukket seg oppmerksomhet av medisinsk kjemikere.1

Regi grupper er midlertidig koblet til et molekyl til å lede en reagens – ofte en metall – til en bestemt reaksjon nettstedet. Kjemikere bruker ofte denne strategien for å feste metaller til aromater, til karbonatom nabolandet et styre gruppen. Når festet, metall kan byttes ut med én av mange funksjonelle grupper. Men denne tilnærmingen innebærer vanligvis mange skritt, inkluderer installere og fjerne regi gruppe, noe som gjør det lite attraktivt for store programmer.

Kjemikere har nå laget en carbamoyl styre en gruppe som kan være festet til den ene eller den andre nitrogen atom i 7-azaindoles, regi metallation å enten av molekylet er aromatiske ringene. Enda viktigere, gruppen kan bevege seg mellom disse nitrogen atomer på etterspørselen uten kjemikere å måtte koble fra og koble til den. ‘Tre ulike bedrifter har spurt meg om denne uvanlige reaktivitet så langt,” sier en av studien føre forfattere, Victor Snieckus fra Queen ‘ s University, Canada.

“Dette er første gang en ledet gruppe “dance” er brukt for å azaindoles, et stillas som er ganske interessant for kjemisk og farmasøytisk industri,’ Snieckus forklarer. “Takk for dansen, vi er i stand til å introdusere substituenter i stillinger som C6, som var ganske vanskelig å få av tradisjonelle metoder.’

Kilde: © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Iterativ functionalisation gjennom DMG kontrollert skifte av DMG

Selv om flytting regi grupper som tidligere har blitt brukt i mindre heterocycles,2 denne tilnærmingen utvider omfanget av rettet metallation. “Du er ikke lenger begrenset til functionalising en stilling, kan du enkelt resirkulere regi gruppe til en annen posisjon og fortsette å legge substituenter det, sier Snieckus.

Studien er co-leder, Matteus Kitching fra Durham University, UK, forklarer at “du trenger ikke engang [kjernemagnetisk resonans spektroskopi] å vite hvor å lede gruppen er – når den vandrer fra [one nitrogen til andre], lithiated middels skifter fra rød til dyp grønn skog’.

Eva Hevia, en ekspert i metallorganisk kjemi arbeider ved Universitetet i Bern, Sveits, sier at “denne nye tilnærmingen er svært elegant, og viser en utsøkt kontroll av regioselectivity’. ‘Ved å teste ytterligere reaksjoner, som Suzuki koplinger, forfatterne viser store løftet i å ta denne nye metodikken til neste nivå,’ legger hun til.

‘Så langt, forfatterne har testet omfanget av deres reaksjon endre en kommersiell antipsykotisk middel, som beviser at det er visse funksjonelle grupper som tåler den relativt tøffe forhold for dans, forklarer Hevia. “Og kanskje, ved hjelp av ulike metallic baser med sink eller magnesium, dette konseptet kan utvides til andre relaterte heterocycles lager sensitive funksjonelle gruppene, mens driftskostnadene ved romtemperatur.’

Kitching undres om mulighetene for å implementere en lignende strategi i molekyler med mer heteroatoms. “Kan vi resirkulerer regi gruppen enda lenger, for å gjøre det hoppe til et annet molekyl? Hvor lenge kan vi holde denne dansen går?’

Referanser

1 M M E Dalziel et al, Angew. Kem., Int. Red., 2019, DOI: 10.1002/anie.201901724

2 R Goikhman, T L Jacques og D Samme, J. Am. Kem. Soc., 2009, 131, 3042 (DOI: 10.1021/ja8096114)

Fernando Gomollón-Bel