Alzheimer-Therapie hat der click-Chemie verwenden, dann entfernen, Gehirn Kupfer-build-ups

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In-situ-Drogen-Synthese katalysiert durch endogene Kupfer

Quelle: Shutterstock

Amyloid-β-plaques stören die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen

Überschüssiges Kupfer verbunden mit der Alzheimer-Krankheit erleichtern kann seinen eigenen Abbau durch die Herbeiführung der Synthese ein Medikament, das sondert Kupfer, neue Forschung zeigt. Die Droge, auch Foto-Sauerstoff-amyloid-β-plaques, wodurch Sie zu brechen. Tests auf Alzheimer-Modelle, die mit dem gemeinsamen Labor Wurm Caenorhabditis elegans, gezeigt, dass die Therapie unterdrücken konnte amyloid-β-vermittelte Lähmung.

Senile plaques in Alzheimer Patienten Gehirne enthalten oft hohe Konzentrationen mehrwertiger Metall-Kationen wie Kupfer, Zink und Eisen. Ganz warum Sie das tun ist unklar, aber es gibt Beweise dafür, dass die Metall-Ionen die Bindung an amyloid-β beschleunigt amyloid-aggregation – Beseitigung dieser build-ups ist daher eine, von vielen, Ziele für Alzheimer-Therapien.

Nun, die Forscher, geführt von Xiaogang Qu, am Changchun Institute of Applied Chemistry in China haben gezeigt, dass das Kupfer in amyloid-β–Kupfer-Aggregate konnte katalysieren die Bildung einer Alzheimer-Therapie genau dort, wo es benötigt wird. Die Therapie besteht aus silica-Nanopartikeln beladen mit Ascorbinsäure, ein thioflavin-T-Analog-und propargylglycine. Kupfer in amyloid-β–Kupfer-Aggregate können Sie katalysieren eine azid–Alkin cycloaddition – das klassische click-Reaktion – drehen Sie die Inhalte der silica-Nanopartikeln in eine therapeutische Substanz.

Quelle: Xiaogang Qu/chinesische Akademie der Wissenschaften

Gesammelte Kupfer in amyloid-β-plaques effektiv katalysieren eine azid–Alkin bioorthogonal cycloadditionsreaktion. Die daraus resultierende Droge kann zu zerlegen amyloid-β–Kupfer-Aggregate durch die Gewinnung von Kupfer und Foto-Sauerstoffbehandlung amyloid-β

‘Der [therapeutischen] Verbindung integriert ist ein amyloid-β-spezifischen Photosensibilisator mit einem Kupfer-prochelator. Die Nutzung der Synergie von photooxidising amyloid-β und Chelat-Kupfer, die bifunktionelle Verbindung kann distanzieren amyloid-β–Kupfer-Aggregate und Verbesserung der amyloid-β–Kupfer-vermittelte Zytotoxizität”, sagt Qu.

Nach der Gründung seine Tätigkeit, die Forscher fanden, dass die Droge-Synthese bei einer Konzentration abhängig von der Menge der amyloid-β–Kupfer-Aggregate. Synthese des Medikaments ist daher selbst ausgelöst und sich selbst reguliert.

Synthese des Medikaments an der Stelle des plaques überwindet die Probleme der Armen target-Spezifität und schlechte Pharmakokinetik. Es ermöglicht eine erhöhte Wirkstoffkonzentration auf die Ziel-Website, die potenziell zu einer Reduktion der off-target-Effekte. Und durch die Verwendung von endogenen, neurotoxische Kupfer gibt es keine Auswirkungen auf die Kupfer-Homöostase in gesunden Zellen.

“Es ist sehr interessant zu Kupfer, das sich als ein toxin zu katalysieren eine Reaktion, um eine Verbindung zur Beschlagnahme von it”, kommentiert Matthew Disney, wer entwirft die selektive Therapeutika zur Bekämpfung von Krankheiten wie Alzheimer am Scripps Research Institute in den USA. “Ich denke, es gibt sehr viele Anwendungsmöglichkeiten für on-site-drug-Montage mit Hilfe von in situ click-Chemie und das sieht aus wie ein spannender und wichtiger.’

Referenzen

Dieser Artikel ist open access

Z Du et al, Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/c9sc04387j