Alzheimers sjukdom-behandling har klicka kemi använda, ta sedan bort, hjärnan koppar build-ups

0
4

På plats drog syntes som katalyseras av endogena koppar

Källa: Shutterstock

Amyloid-β plack störa kommunikationen mellan hjärnans celler

Överskott av koppar är kopplade till Alzheimers sjukdom kan underlätta sitt eget borttagning genom att driva på syntesen av ett läkemedel som tar upp koppar, visar ny forskning. De drog också foto-syresätter amyloid-β plack, orsakar dem att bryta upp. Tester på Alzheimers sjukdom modeller, med det gemensamma laboratoriet mask Caenorhabditis elegans, visade att behandling kan undertrycka amyloid-β-medierad förlamning.

Senila plack vid Alzheimers sjukdom patienters hjärnor innehåller ofta höga halter av polyvalenta metallkatjoner såsom koppar, zink och järn. Riktigt varför de gör är oklart men det finns bevis för att metalljoner binder till amyloid-β accelererar amyloid sammanläggning – eliminera dessa build-ups är därför en, av många, mål för Alzheimers sjukdom behandlingar.

Nu har forskare ledda av Xiaogang Qu i Changchun Institutet för Tillämpad Kemi i Kina har visat att koppar i amyloid-β–koppar aggregat kan katalysera bildningen av en Alzheimers sjukdom behandling precis där det behövs. Terapin består av kiseldioxid nanopartiklar laddad med askorbinsyra, en thioflavin T analoga och propargylglycine. Koppar i amyloid-β–koppar aggregat kan katalysera en azide–alkyn cycloaddition – den klassiska klicka reaktion – att vända innehåll av kisel nanopartiklar i en terapeutisk substans.

Källa: Xiaogang Qu/Kinesiska vetenskapsakademin

Ackumulerade koppar i amyloid-β plack effektivt kan katalysera en azide–alkyn bioorthogonal cycloaddition reaktion. Den resulterande läkemedel kan plocka isär amyloid-β–koppar aggregat genom att utvinna koppar och foto-syresätta amyloid-β

“[Det terapeutiska] förening som integrerar en amyloid-β-specifika photosensitiser med en koppar prochelator. Utnyttja synergieffekter av photooxidising amyloid-β och komplexbildare koppar, bifunktioneli förening kan skilja amyloid-β–koppar aggregat och förbättra amyloid-β–koppar-medierad cytotoxicitet, säger Qu.

Efter att upprätta sin verksamhet, fann forskarna att läkemedlet tillverkas vid en koncentration beroende på mängden amyloid-β–koppar aggregat. Syntes av läkemedel är därför både self-utlöst och självreglerande.

Syntes av läkemedlet på webbplatsen av plack övervinner frågor av dålig målet specificitet och dålig farmakokinetik. Det gör det möjligt för läkemedel ökade koncentration på webbplatsen, så att du kan minska off-target effekter. Och med hjälp av endogena, neurotoxiska koppar det finns ingen inverkan på koppar homeostas i friska celler.

“Det är mycket intressant att använda koppar som ackumuleras som ett gift för att katalysera en reaktion för att göra en förening för att binda det,” kommentarer Matthew Disney, som konstruerar selektiv therapeutics att rikta sjukdomar som Alzheimers vid Scripps Research Institute i USA. “Jag tror att det finns många potentiella tillämpningar för att på plats drog församlingen genom att använda in situ-klicka kemi och ser detta som en spännande och viktig.’

Referenser

Denna artikel är öppen tillgång

Z Du et al, Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/c9sc04387j