Alzheimers terapi har klikke kjemi bruke, og deretter fjerne, hjernen kobber bygge-ups

0
6

In situ bedøve syntese catalysed av endogene kobber

Kilde: Shutterstock

Amyloid-β plaketter forstyrre kommunikasjonen mellom hjernecellene

Overflødig kobber knyttet til Alzheimers sykdom kan legge til rette for sin egen fjerning av katalysere syntese av et stoff som sequesters kobber, ny forskning viser. Stoffet har også foto-oxygenates amyloid-β plakk, forårsaker dem til å bryte opp. Tester på Alzheimers sykdom modeller, ved hjelp av felles laboratorium ormen Caenorhabditis elegans, viste at terapi kan undertrykke amyloid-β-mediert lammelse.

Senile plakk i Alzheimers sykdom pasienter’ hoder ofte inneholde høye konsentrasjoner av polyvalent metall kationer som f.eks. kobber, sink og jern. Ganske hvorfor de gjør, er uklart, men det er bevis for at metall-ion-binding til amyloid-β akselererer amyloid aggregering – eliminere disse bygge-ups er derfor en, av mange, mål for Alzheimers sykdom terapi.

Nå har forskere ledet av Xiaogang Qu på Changchun Institutt for Anvendt Kjemi i Kina har vist at kobber i amyloid-β–kobber gruppene kunne catalyse dannelsen av et Alzheimers sykdom terapi der det er nødvendig. Behandlingen består av silika nanopartikler lastet med ascorbic acid, en thioflavin T analog og propargylglycine. Kobber i amyloid-β–kobber gruppene kan catalyse en azid–alkyn cycloaddition – den klassiske klikk reaksjon – å slå innholdet av silika nanopartikler i en terapeutisk sammensatte.

Kilde: Xiaogang Qu/Chinese Academy of Sciences

Akkumulert kobber i amyloid-β plaketter kan effektivt catalyse en azid–alkyn bioorthogonal cycloaddition reaksjon. Den resulterende stoffet kan demontere amyloid-β–kobber gruppene ved å trekke ut kobber og foto-oxygenating amyloid-β

“Den [terapeutisk] sammensatte integrerer en amyloid-β-spesifikke photosensitiser med en kobber prochelator. Utnytte synergien av photooxidising amyloid-β og chelaterende kobber, den bifunctional forbindelsen kan distansere amyloid-β–kobber aggregater og forbedre amyloid-β–kobber-mediert cytotoksisitet, sier Qu.

Etter å etablere sin aktivitet, forskerne fant at stoffet er syntetisert i en konsentrasjon som er avhengig av mengden amyloid-β–kobber gruppene. Syntese av stoffet er derfor både self-utløst og selv-regulert.

Synthesising stoffet ved siden av plaketter overvinner problemer med dårlig mål spesifisitet og dårlig farmakokinetikk. Det gir mulighet for økt stoffet konsentrasjon på målområde, og potensielt redusert off-target effekter. Og ved hjelp av endogene, neurotoxic kobber det er ingen innvirkning på kobber homeostase i friske celler.

“Det er veldig interessant å bruke kopper som samler seg som en gift for å catalyse en reaksjon for å gjøre en sammensatt for å sequester det,’ kommentarer Matteus Disney, som design selektiv therapeutics for å målrette mot sykdommer som Alzheimers ved Scripps Research Institute i USA. “Jeg tror det er veldig mange potensielle programmer for on-site bedøve montering ved hjelp av in situ klikk kjemi og dette ser ut som et spennende og viktig.’

Referanser

Denne artikkelen er åpen tilgang

Z Du et al, Kem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/c9sc04387j