De ziekte van Alzheimer therapie heeft op de chemie gebruikt, dan is het verwijderen van de hersenen koper build-ups

0
4

In situ drug synthese gekatalyseerd door endogene koper

Bron: Shutterstock

Amyloid-β plaques verstoren de communicatie tussen hersencellen

Een teveel aan koper gekoppeld aan de ziekte van Alzheimer kan vergemakkelijken zijn eigen verwijderen door het katalyseren van de synthese van een geneesmiddel dat sequesters koper, nieuw onderzoek laat zien. De drug wordt ook foto-oxidanten amyloid-β plaques, waardoor ze te breken. Tests op de ziekte van Alzheimer modellen met behulp van het gemeenschappelijk laboratorium worm Caenorhabditis elegans, toonde aan dat de therapie zou kunnen onderdrukken amyloid-β-gemedieerde verlamming.

Seniele plaques bij de ziekte van Alzheimer patiënten’ hersenen bevatten vaak hoge concentraties van polyvalent metaal kationen zoals koper, zink en ijzer. Helemaal waarom ze dat doen, is onduidelijk, maar er is bewijs dat het metaal ion binding aan amyloid-β versnelt amyloid-aggregatie – het elimineren van deze build-ups is daarom één van de vele doelstellingen voor de ziekte van Alzheimer therapieën.

Nu, onderzoekers, geleid door Xiaogang Qu op de Changchun Instituut voor Toegepaste Scheikunde in China hebben aangetoond dat de koper in het amyloid-β–koper aggregaten kan fungeren als katalysator voor de vorming van een ziekte van Alzheimer therapie direct daar waar het nodig is. De therapie bestaat uit silica nanodeeltjes geladen met ascorbinezuur, een thioflavin T analoge en propargylglycine. Koper in het amyloid-β–koper aggregaten kunnen katalyseren een azide–alkyne cycloaddition – de klassieke klik op reactie om de inhoud van de silica nanodeeltjes in een therapeutische compound.

Bron: Xiaogang Qu/Chinese Academie van Wetenschappen

Gecumuleerde koper in amyloid-β plaques effectief kan als katalysator werken voor een azide–alkyne bioorthogonal cycloaddition reactie. De resulterende drug kan demonteren amyloid-β–koper aggregaten door de winning van koper en foto-zuurstof amyloid-β

“De therapeutische] samengestelde integreert een amyloid-β-specifieke photosensitiser met een koperen prochelator. Het benutten van de synergie van photooxidising amyloid-β en chelerende koper, de bifunctional verbinding kan distantiëren amyloid-β–koper aggregaten en verbetering van amyloid-β–koper-gemedieerde cytotoxiciteit,’ zegt Qu.

Na de oprichting van de activiteit, de onderzoekers ontdekten dat het medicijn wordt gesynthetiseerd in een concentratie afhankelijk van het bedrag van amyloid-β–koper aggregaten. Synthese van de drug is daarom zowel self-geactiveerd en zelfregulerend is.

Het samenstellen van de drug op de site van de plaques overwint de problemen van de arme doel specificiteit en slechte farmacokinetiek. Het zorgt voor een grotere drug concentratie op het doel site, een mogelijke vermindering van off-target effecten. En door het gebruik van endogene, neurotoxische koper er is geen impact op de koper homeostase in gezonde cellen.

‘Het is heel interessant om te gebruiken koper die zich als een toxine te katalyseren van een reactie op een compound om beslag te leggen op het’ commentaar van Matthew Disney, die ontwerpt selectieve therapieën voor ziekten zoals de ziekte van Alzheimer aan het Scripps Research Institute in de VS. ‘Ik denk dat er een groot aantal potentiële toepassingen voor on-site drug montage met behulp van in situ klik scheikunde en dit ziet eruit als een spannend en belangrijk.’

Referenties

Dit artikel is open access

Z Du et al., Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/c9sc04387j